針對奧蘭多夜店濫殺案，將分別代表共和、民主兩黨角逐美國總統大選的川普與希拉蕊反應截然不同，川普矢言中止有恐怖主義紀錄國家的人民移入美國，並批評歐巴馬可能出於同情而對恐怖主義不夠強硬，希拉蕊則呼籲勿將穆斯林妖魔化。十二日佛州同志夜店槍擊案後，兩人隔天先後發表演說，雙方立場分歧，凸顯美國民眾今年十一月的選票將決定把該國帶往不同方向。希拉蕊
希拉蕊不願讓悲劇沾染政治味，強調「今天不是談政治的日子」，演說中絕口不提川普姓名。川普則依舊砲火猛烈，除點名嚴詞批評希拉蕊外，還承諾會保護所有美國人，「無論他們來自何方、在哪出生」。
縱使十二日槍擊案的兇嫌是在美國土生土長的阿富汗移民後裔，大修美國的移民法規仍為川普反恐方案的重點，川普重申其此前提議暫時禁止穆斯林入境美國的政策，直到美國政府有辦法「正確且完美地」篩選外來移民。他還主張運用總統職權，暫停接受來自曾對「美、歐和我們的盟邦」發動過恐怖攻擊的地區的移民。
希拉蕊則有不同看法，她認為，禁止穆斯林入境只會令穆斯林社群與美國社會漸行漸遠，導致美國政府與該社群在合作執法上的難度增加。希拉蕊暗批川普說：「煽動性的反穆斯林言論，還有揚言（禁止）穆斯林美國人的家人與友人，以及數百萬名穆斯林商人及觀光客入境我國，只會傷害絕大多數崇尚自由且厭惡恐怖行動的穆斯林。」
希拉蕊認為，應加強以美國為首針對伊、敘兩國境內的ＩＳ空襲行動，同時指責美國在中東地區的夥伴沙烏地阿拉伯、科威特與卡達，未能阻止恐怖組織持續從它們國內獲得金援。她並呼籲美國通過更嚴格的槍枝管制立法，這也是她的競選政見之一，包括禁止這次奧蘭多夜店案槍手行兇時所用的攻擊步槍。她表示：「我認為，戰爭（用）的武器不該出現在我們的街上。」
川普不僅批評歐巴馬不了解極端份子的威脅，還說穆斯林要保護自己的方法，就是當「抓耙仔」，自動把他們認識的「壞人」交出。他還稱穆斯林國家常歧視男、女同志，若希拉蕊支持穆斯林國家的人民移入美國，那她就不該稱自己挺男、女同志、雙性戀者、跨性別者（ＬＧＢＴ）。
